一般來說，目前系統(tǒng)性硬化病病因尚不十分清楚，一般認為與以下一些因素有關(guān)：
一，遺傳：尚不十分肯定，有研究顯示，與HLA-2類基因相關(guān)。
二，環(huán)境因素：目前已經(jīng)明確，一些化學(xué)物質(zhì)如長期接觸聚氯乙烯、有機溶劑、環(huán)氧樹脂、L色氨酸、博來霉素、等可誘發(fā)硬皮樣皮膚改變與內(nèi)臟纖維化。該病在煤礦、金礦和與硅石塵埃相接觸的人群中發(fā)病率較高，這些都提示系統(tǒng)性硬化病的病因中，環(huán)境因素占有很重要地位。
3．性別：本病育齡婦女發(fā)病率明顯高于男性，故雌激素與本病發(fā)病可能有關(guān)。
4．免疫異常：系統(tǒng)性硬化病存在廣泛的免疫異常。移植物抗宿主病可誘發(fā)硬皮樣改變，提示與免疫異常有關(guān)。近年的研究發(fā)現(xiàn)，提示病毒抗原與自身抗原的交叉反應(yīng)促使本病的發(fā)生，因此可能與感染有關(guān)。
可見，系統(tǒng)性硬化病可能是在遺傳基礎(chǔ)上反復(fù)慢性感染導(dǎo)致自身免疫性疾病，最后引起的結(jié)締組織代謝及血管異常。
